原发性干燥综合症并伴恶性肿瘤病例分析
发表者：李芹
日期：2015-04-28
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原发性干燥综合征(pSS)是一种以侵犯外分泌腺体，尤以唾液腺和泪腺为主的慢性自身免疫性疾病。pSS与肿瘤的关系较为密切，尤其恶性淋巴瘤多见。与性别、年龄相匹配的正常人群比较，其并发恶性淋巴瘤的相对危险率为正常人群的44倍。特别是反复腮腺肿胀、淋巴结和脾脏肿大者，并发淋巴瘤的危险性更j。现将我科收治的3例pSS合并恶性肿瘤的患者报告如下。
1、病历摘要
例1：男性，7岁。因反复双侧腮腺肿大3年，间歇性发热伴双侧颈部淋巴结肿大半年，于2000年3月就诊我科。病程中患者有口、眼干及难治性龋齿，但无关节肿痛及皮疹。曾因反复腮腺肿大于1997年在当地医院行左侧肿大腮腺切除术，病检示慢性炎症改变。但术后仍反复双侧腮腺肿大。近半年来间歇性发热，体温波动在38-39℃，双侧腮腺持续肿大J伴双侧颈部淋巴结肿大，消瘦，体重减轻3 kg。查体：体温38℃，中度贫血貌，皮肤巩膜无黄染，无皮疹，猖獗龋;左侧腮腺3 cm~3 cm.、右5 cm×6 cm肿大，质硬，欠活动，无触痛;双颌下、颈部、腋窝及腹股沟触及多个1.5 cm~2 cm肿大淋巴结，质中，活动，无压痛;心肺(一)，腹平软，肝于肋下3 cm、剑下4 cm触及，脾于肋下4 cm触及，质中，无压痛，余(一)。实验室检查：白胞4.6 x 109/。血红蛋白64 g/I。血小板78~1012/I。白蛋白30 g/I。球蛋白48 g/I，类风湿因子(RF)(一)，血沉(ESR)80 mm/lh，抗核抗(ANA)(一)，唇腺活检示灶性淋巴细胞浸润，眼科检查符合干燥性角结膜炎。右颈部淋巴结活检示：恶性淋巴瘤(B淋巴细胞型)。-诊断为，pSS合并恶性淋巴瘤。
例2：女性，38岁。以口干、反复双下肢皮肤结节性红斑伴四肢关节疼痛半年，于’1998年6月26日住治我科。查体：双颌下及颈部触及3--4枚(0.5--1..0)cm~(1.O～2.O)cm肿大淋巴结，质中，活动，无压痛，腮腺无肿大。双多个新旧及大小不一的结节性红斑，伴压痛，余(一)。实验室检查：白细胞3.4~109/I。血红蛋白108 g/I。血小板74~10~z几，ANA(+)1：160，抗SSA、SSB(+)，RF268 U/I。，ESR 126 mm/lh，白蛋白35 g/I。球蛋白46 g/I眼科检查符合干燥性角结膜炎，唇腺活检有灶性淋巴细胞润，诊断为。pSS c予以泼尼松40 mg/d，治疗6周后复查白细胞及血小板恢复正常，ESR降至40 mm/lh，球蛋白降至34 g/IRF降至80 U/I。双下肢皮肤红斑及关节疼痛消失，病情好转出院。但患者出院后未遵医嘱，自行停用泼尼松。于：1999年10月因反复出现双侧腮腺及颌下腺肿大，遂再就诊我科，因疑合并恶性淋巴瘤，建议活检，但患者未接受2001年7月患者又出现颌下腺及双侧泪腺肿大，再次建议活检。于2001年8月行右眼泪腺包块病理检查(免疫组织。化学组织化学)示：CI)45Ro(++)，强阳性表达。CD3(+)，CD20，CD79a(+)，恶性淋巴瘤。诊断为pSS合并恶性淋巴瘤。
例3：女性，63岁。以口、眼干5年，四肢关节疼痛4年：伴黄疸、肝功能异常2年余，于2002年1月18日人住我院消化科。1999年10月患者因出现右眼内眦发红、发白，伴局部隆起，眼科检查发现右眼内眦球结膜充血，局限性隆起，表面粗糙。以右眼新生物行活检，病理检查示：右眼角巩缘高分化鳞癌。遂放疗24次，迄今病情稳定。2年前患者出现巩膜黄染，乏力、食欲减退，实验室检查发现肝酶及黄疸指数增高，乙型肝炎两对半阴性，以不明原因肝损伤长期辅以保肝药物治疗，但病情无好转。查体：皮肤巩膜轻度黄染，浅表淋巴结及腮腺无肿大，心肺(一)，腹平软，肝于肋下2 cm，剑突下4 cm触及，质软，轻触痛，脾未触及，四肢关节无红肿及畸变，余(一)。实验室检查：白细胞(2.34--3.42)文109血小板(43～63)~1012/IESR 100 mm/l h，天冬氨酸转氨酶：140 U/I。丙氨酸转氨酶273 U/I。碱性磷酸酶639 U/I。谷酰转肽酶427 U/I…总胆红素40 p.mol/I。白蛋白39 g/I。球蛋白38 gAq ANA(+)1：160，抗SSA、SSB抗体(+)，RF、390 U/I。乙型肝炎两对半及丙肝抗体(一)B超：肝轻度肿大伴肝损伤声像图。唇腺活检示：淋巴细胞浸润显著，符合SS表现。眼科检查符合干燥性角结膜炎。最后诊断：pSS并肝损伤，右眼角巩缘高分化鳞癌放疗术后。
2、讨 论
干燥综合征是一种以外分泌腺高度淋巴细胞浸润为特征的慢性自身免疫性疾病，其基本病理特点为淋巴组织的增生和对各部位的浸润。一般认为，当淋巴细胞浸润局限于外分泌腺时，构成临床上口及眼的干燥症;当淋巴细胞浸润局限于腺体外的脏器时，即形成假性淋巴瘤;而当淋巴细胞出现恶性病变时即形成恶性肿瘤。其中以非霍奇金B细胞淋巴瘤最为多见，少数为T细胞淋巴瘤。2例合并恶性淋巴瘤者，年龄较轻，临床上均有反复腮腺、颌下腺及淋巴结肿大的特点，例2尚伴有双侧泪腺的肿大，与文献报道相一致。目前报道pSS最小发病年龄为4.5岁，推测例1患者的发病年龄与其相近，但该患者7岁即并发恶性淋巴瘤，临床实为罕见。2例患者在合并淋巴瘤时自身抗体均呈阴性，IgM浓度降低，例2患者RF滴度下降，与文献[3]报道相符。故pSS患者如出现反复外分泌腺或淋巴结肿大时，应进行肿瘤发生的监测，积极或反复活检及复查免疫学相关检查，以寻找组织学依据。唯早期诊断及积极治疗，方能提高患者生存率及改善其预后。另l例并发右眼角巩缘高分化鳞癌者，曾因口、眼干及关节痛多次在外院就诊，但未能明确诊断。直至今年初就诊我院时做免疫学相关检查方明确诊断，其中可见普及和重视风湿病学科知识的重要性及必要性。
pSS并发恶性肿瘤的机制目前仍不十分清楚，但其所引发的肿瘤为多因素所致已成共识。
推测其可能的因素：
①、患者由于(比例失调，抑制性T细胞功能相对不足，使B细胞过度增生，部分克隆进而恶变发展为淋巴瘤;另一方面由于T细胞免疫监视功能的下降，不能及时清除体内突变或癌变的细胞株而易并发其他肿瘤;
②、持续或反复的抗原刺激使免疫细胞发生恶性增生而导致肿瘤的发生;
③、11)SS与肿瘤可能具有某些共同的病因和病理基础;
④、某些致病因子在诱发pSS的同时可能激活癌基因，而癌基因的激活’与表达对pSS并发肿瘤可能具有重要的起始作用。
Jrdan等用PCR技术对SxS患者唇腺进行探查时，发现有单克隆免疫球蛋白重链(IgH)L基因片段重排的患者有发生恶性肿瘤的危险性。Tapi等通过免疫组织化学和WeStem blot分析法对7例pSS和原位非霍奇金淋巴瘤患者唇腺的1)NA进行p53蛋白基因的测序，均发现存在第5外显子有新的突变，由此认为这种肿瘤控制基因的失调可能是pSS患者淋巴瘤发生的机制。尽管目前有多种研究和学说，但仍未能阐明其真正的机制，尚有待于今后进一步研究。 （注：干燥综合症病人或亲属可加QQ群交流，群号： 118194945 ，本网站站长私人微信号： ssgzz88 ）
1、病历摘要
例1：男性，7岁。因反复双侧腮腺肿大3年，间歇性发热伴双侧颈部淋巴结肿大半年，于2000年3月就诊我科。病程中患者有口、眼干及难治性龋齿，但无关节肿痛及皮疹。曾因反复腮腺肿大于1997年在当地医院行左侧肿大腮腺切除术，病检示慢性炎症改变。但术后仍反复双侧腮腺肿大。近半年来间歇性发热，体温波动在38-39℃，双侧腮腺持续肿大J伴双侧颈部淋巴结肿大，消瘦，体重减轻3 kg。查体：体温38℃，中度贫血貌，皮肤巩膜无黄染，无皮疹，猖獗龋;左侧腮腺3 cm~3 cm.、右5 cm×6 cm肿大，质硬，欠活动，无触痛;双颌下、颈部、腋窝及腹股沟触及多个1.5 cm~2 cm肿大淋巴结，质中，活动，无压痛;心肺(一)，腹平软，肝于肋下3 cm、剑下4 cm触及，脾于肋下4 cm触及，质中，无压痛，余(一)。实验室检查：白胞4.6 x 109/。血红蛋白64 g/I。血小板78~1012/I。白蛋白30 g/I。球蛋白48 g/I，类风湿因子(RF)(一)，血沉(ESR)80 mm/lh，抗核抗(ANA)(一)，唇腺活检示灶性淋巴细胞浸润，眼科检查符合干燥性角结膜炎。右颈部淋巴结活检示：恶性淋巴瘤(B淋巴细胞型)。-诊断为，pSS合并恶性淋巴瘤。
例2：女性，38岁。以口干、反复双下肢皮肤结节性红斑伴四肢关节疼痛半年，于’1998年6月26日住治我科。查体：双颌下及颈部触及3--4枚(0.5--1..0)cm~(1.O～2.O)cm肿大淋巴结，质中，活动，无压痛，腮腺无肿大。双多个新旧及大小不一的结节性红斑，伴压痛，余(一)。实验室检查：白细胞3.4~109/I。血红蛋白108 g/I。血小板74~10~z几，ANA(+)1：160，抗SSA、SSB(+)，RF268 U/I。，ESR 126 mm/lh，白蛋白35 g/I。球蛋白46 g/I眼科检查符合干燥性角结膜炎，唇腺活检有灶性淋巴细胞润，诊断为。pSS c予以泼尼松40 mg/d，治疗6周后复查白细胞及血小板恢复正常，ESR降至40 mm/lh，球蛋白降至34 g/IRF降至80 U/I。双下肢皮肤红斑及关节疼痛消失，病情好转出院。但患者出院后未遵医嘱，自行停用泼尼松。于：1999年10月因反复出现双侧腮腺及颌下腺肿大，遂再就诊我科，因疑合并恶性淋巴瘤，建议活检，但患者未接受2001年7月患者又出现颌下腺及双侧泪腺肿大，再次建议活检。于2001年8月行右眼泪腺包块病理检查(免疫组织。化学组织化学)示：CI)45Ro(++)，强阳性表达。CD3(+)，CD20，CD79a(+)，恶性淋巴瘤。诊断为pSS合并恶性淋巴瘤。
例3：女性，63岁。以口、眼干5年，四肢关节疼痛4年：伴黄疸、肝功能异常2年余，于2002年1月18日人住我院消化科。1999年10月患者因出现右眼内眦发红、发白，伴局部隆起，眼科检查发现右眼内眦球结膜充血，局限性隆起，表面粗糙。以右眼新生物行活检，病理检查示：右眼角巩缘高分化鳞癌。遂放疗24次，迄今病情稳定。2年前患者出现巩膜黄染，乏力、食欲减退，实验室检查发现肝酶及黄疸指数增高，乙型肝炎两对半阴性，以不明原因肝损伤长期辅以保肝药物治疗，但病情无好转。查体：皮肤巩膜轻度黄染，浅表淋巴结及腮腺无肿大，心肺(一)，腹平软，肝于肋下2 cm，剑突下4 cm触及，质软，轻触痛，脾未触及，四肢关节无红肿及畸变，余(一)。实验室检查：白细胞(2.34--3.42)文109血小板(43～63)~1012/IESR 100 mm/l h，天冬氨酸转氨酶：140 U/I。丙氨酸转氨酶273 U/I。碱性磷酸酶639 U/I。谷酰转肽酶427 U/I…总胆红素40 p.mol/I。白蛋白39 g/I。球蛋白38 gAq ANA(+)1：160，抗SSA、SSB抗体(+)，RF、390 U/I。乙型肝炎两对半及丙肝抗体(一)B超：肝轻度肿大伴肝损伤声像图。唇腺活检示：淋巴细胞浸润显著，符合SS表现。眼科检查符合干燥性角结膜炎。最后诊断：pSS并肝损伤，右眼角巩缘高分化鳞癌放疗术后。
2、讨 论
干燥综合征是一种以外分泌腺高度淋巴细胞浸润为特征的慢性自身免疫性疾病，其基本病理特点为淋巴组织的增生和对各部位的浸润。一般认为，当淋巴细胞浸润局限于外分泌腺时，构成临床上口及眼的干燥症;当淋巴细胞浸润局限于腺体外的脏器时，即形成假性淋巴瘤;而当淋巴细胞出现恶性病变时即形成恶性肿瘤。其中以非霍奇金B细胞淋巴瘤最为多见，少数为T细胞淋巴瘤。2例合并恶性淋巴瘤者，年龄较轻，临床上均有反复腮腺、颌下腺及淋巴结肿大的特点，例2尚伴有双侧泪腺的肿大，与文献报道相一致。目前报道pSS最小发病年龄为4.5岁，推测例1患者的发病年龄与其相近，但该患者7岁即并发恶性淋巴瘤，临床实为罕见。2例患者在合并淋巴瘤时自身抗体均呈阴性，IgM浓度降低，例2患者RF滴度下降，与文献[3]报道相符。故pSS患者如出现反复外分泌腺或淋巴结肿大时，应进行肿瘤发生的监测，积极或反复活检及复查免疫学相关检查，以寻找组织学依据。唯早期诊断及积极治疗，方能提高患者生存率及改善其预后。另l例并发右眼角巩缘高分化鳞癌者，曾因口、眼干及关节痛多次在外院就诊，但未能明确诊断。直至今年初就诊我院时做免疫学相关检查方明确诊断，其中可见普及和重视风湿病学科知识的重要性及必要性。
pSS并发恶性肿瘤的机制目前仍不十分清楚，但其所引发的肿瘤为多因素所致已成共识。
推测其可能的因素：
①、患者由于(比例失调，抑制性T细胞功能相对不足，使B细胞过度增生，部分克隆进而恶变发展为淋巴瘤;另一方面由于T细胞免疫监视功能的下降，不能及时清除体内突变或癌变的细胞株而易并发其他肿瘤;
②、持续或反复的抗原刺激使免疫细胞发生恶性增生而导致肿瘤的发生;
③、11)SS与肿瘤可能具有某些共同的病因和病理基础;
④、某些致病因子在诱发pSS的同时可能激活癌基因，而癌基因的激活’与表达对pSS并发肿瘤可能具有重要的起始作用。
Jrdan等用PCR技术对SxS患者唇腺进行探查时，发现有单克隆免疫球蛋白重链(IgH)L基因片段重排的患者有发生恶性肿瘤的危险性。Tapi等通过免疫组织化学和WeStem blot分析法对7例pSS和原位非霍奇金淋巴瘤患者唇腺的1)NA进行p53蛋白基因的测序，均发现存在第5外显子有新的突变，由此认为这种肿瘤控制基因的失调可能是pSS患者淋巴瘤发生的机制。尽管目前有多种研究和学说，但仍未能阐明其真正的机制，尚有待于今后进一步研究。 （注：干燥综合症病人或亲属可加QQ群交流，群号： 118194945 ，本网站站长私人微信号： ssgzz88 ）