幼年儿童干燥综合症病例及肾脏损害研究
发表者：茹晋丽 曾小峰等
日期：2015-05-12
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【摘要】 目的探讨出现肾脏损害的儿童原发性干燥综合征(pss)患者的临床表现、病理特点、治疗及预后方法回顾性分析,北京协和医院门诊和住院诊治的儿童pss 24例，并发肾损害者10例，收集相关资料，并与无肾损害者进行比较。结果在10例肾损害患儿组，9例为I型肾小管酸中毒(RTA)，5例有低钾性麻痹，3例伴有肾结石，1例肾性尿崩，3例有蛋白尿。在3例行肾脏穿刺的患儿中.肾脏病理均有肾间质病变，2例同时有肾小球受累，其中l例与系统性红斑狼疮重叠。肾损害组与无肾损害组的两组患者的临床表现如：口干症状、龋齿情况、浅表淋巴结肿大、关节症状、皮疹以及实验室指标红细胞沉降率、血球蛋白、自身抗体检测之间比较，差异无统计学意义。联合激素、免疫抑制剂及对症治疗均可使其临床症状减轻、红细胞沉降率、血球蛋白下降。结论肾脏损害是儿童原发性干燥综合征常见的系统损害之一，其中以肾小管酸中毒最常见;肾小球也可受累，但少见。有系统受累者，治疗多倾向于激素联合免疫抑制剂，短期可取得显著疗效。
【关键词】干燥综合征;儿童;回顾性研究：
肾脏损害原发性干燥综合征(prHlai_y Sj8gren’s syndmme，pSS)是一种慢性、系统性的自身免疫性疾病，主要侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体，系统受累以肾脏损害最常见[1]。国内外对成年人pSS并发肾脏损害的报道较多 ， 但对儿童pSS（原发性干燥综合症）并发肾损害只有零星个案报道，尚未见系统研究。本文收集了北京协和医院24例儿童pSS患者，有10例并发肾损害病例，其中3例行肾活检，进行了回顾性分析研究，现将结果报告如下。
1临床资料
1.1一般资料：收集北京协和医院2000年1月至2005年6月门诊和住院诊断为儿童pSS患者24例，年龄5～16岁，平均12岁：其中女性21例，男性3例;病程(0.1～¨)年，平均3.5.年。行发肾损害10例，年龄5一16岁，平均12.5岁;其巾女性9例，男性1例;病程(0.1～8)年，平均3年。所有患儿均进行了自身抗体的检测。15例作了唇腺活检，3例作了肾穿刺活检。
1.2干燥综合征(Sjsgren’s syndrome，ss)的诊断标准!’]：全部病例皆符合ss的哥本哈根分类标准，23例同时符合2002年修订的ss国际诊断(分类)标准。
1_3 肾小管酸中毒(renal tubulaI acidos：is，RTA)诊断标准12：高氯血症性代谢性酸中毒，尿pH>5.5，m碳氢盐滤过分数<3%～5%，或者无酸中毒，但氯化铵负荷试验阳性诊断为I型RTA：高氯血症性代谢性中毒，碳酸氢盐滤过分数>80A，诊断为Ⅱ型RTA。
1.4统计学处理：计量资料采用Student t检验，计数资料采用∥检验。均在SPSS 11.0软件下完成。
2结 果
2.1儿童pSS（原发性干燥综合症）肾脏损害的临床特征：24例儿童pSS患儿中，2例合并有系统性红斑狼疮(systeml‘(：lupus erythematosus，sLE)(1例有肾损害，1例无肾损害);10例有不同程度的肾脏损害，所有病例肾脏B超均提示双肾有不同程度的弥漫病变，2例患儿有多发钙化点;9例并发RTA，6例为完全型I型RTA.3例为不完全型I型RTA;5例 出现低钾性麻痹者，有3例以此为首发症状;3例伴有肾结石;3例有蛋白尿[尿蛋白定量(24 h)0.5～1.1 g]，其中1例合并有sLE;1例患儿出 现肌酐清除率轻度下降，无一例患儿血尿素氮和肌 酐超出正常值上限。1例患儿有肾性尿崩。
2.2肾损害组与无肾损害组pSS的临床及m清学特征：见表1。有肾小管和肾小球功能异常的临床表现及实验室检查的患儿归为肾损害组，无己上述表现的为无肾损害组。肾损害组与无肾损害组的两组患者的临床表现如：口=l_=.症状、龋齿
情况、浅表淋巴结肿大、关节症状、皮疹以及实验室指标红细胞沉降率(.ESR)、血球蛋白、自身抗体检测之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。另外ANA最高值1：1280，22例为斑点型(s)，1例合并有sLE者核型为均质核仁型(HN);抗SSA最高值1：64;抗SSB最高值1：64，尚有2例抗SSB报告原液为阳性。
23 3例儿童pSS合并RTA的病理特征：行肾脏活检术的3例患儿，均为在临床考虑pSS的同时，不能除外sLE者。其中1例低钾性麻痹已4年，此次入院后查尿蛋白定量(24 h)0.77 g，肾脏病理为局灶节段增生坏死性肾小球肾炎，免疫荧光示满堂亮.提示为Ⅲ型狼疮肾炎，明确合并有sLE。但在其问质内可见多处灶性纤维化，其中一处呈片状分布，伴有大量单个核细胞为主的炎症细胞的浸润。另2例有多次尿pH值升高，尿酸化功能异常，伴有低渗透性尿，血气分析显示明显酸中毒，有低钾札症。其中1例，尿蛋白定量(24 h)1.1 g.肾活检光镜检查显示：系膜区轻度增宽，系膜细胞轻度增生，系膜基质轻度增多。肾小球基底膜未见增厚。 肾小管上皮细胞可见浊肿，问质内灶性成片单个核细胞浸润，未见间质纤维化，提示为轻度系膜增殖性肾小球肾炎。另l例以发作性软瘫起病，肾活检光镜检查：问质内可见多灶性大片以单个核细胞为主的炎症细胞的浸润，病变符合间质性肾炎。2例免疫荧光均为阴性。
3例患儿相应的唇腺活检病理均显示：小导管轻度扩张.腺泡问质及导管周大量淋巴及浆细胞浸润，少部分腺泡萎缩。而在其他做了唇腺活检的12例患儿中，有2例描述为间质内大量淋巴及浆细胞浸润者，1例有RrrA，1例合并肝脏损害，余10例为散在的灶性淋巴细胞浸润。2.4治疗：24例中，3例有关节肌肉症状而无内脏受累者，仅用非甾体抗炎药等对症治疗;6例有发热、浅表淋巴结肿大者单用激素;1 5例有内脏受累者同时加用激素和免疫抑制剂治疗。激素选用泼尼松(15～60 mg/d)。免疫抑制剂多选用环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、白芍总苷(帕夫林);还有1例重症患者进行了血浆置换。两组比较，肾损害组有更加积极的治疗倾向。 在住院期间，经上述治疗后所有病例症状均明显缓解，部分实验室指标如.ESR及免疫球蛋白在治疗2。3周有下降趋势。24例中6例患儿得到了长期随访，最长者达5年.病情控制满意，肾功能未出现异常。
3讨 论
肾脏受累是pSS最常见的系统损害之一。有研究报道.pSS肾损害的发生率已占自身免疫性疾病。肾损害的第二位.仅次于sL其发生率为30%.～50%，[m]。国内张卓莉等 】报道pSS并发肾损害高达88.1%。本文pSS患儿并发肾损害的发生率为41.7%(10/24)，与成人报道类似。不同的研究结果差距如此之大，可能与选择患者中住院患者比例或症状轻重比例不同有关。
一般认为pSS的肾损害部位主要在肾小管，以远端肾小管最为多见。表现为I型RTA，多数为完全性RTA，少数为不完全性RTA。常表现为明显低m钾，可出现低钾性麻痹Pessler等 报道了12例合并有RTA的pSS患儿，920~，表现为低血钾，半数患儿有低钾性麻痹。本研究发现10例有肾损害的儿童pSS中，9例并发RTA者均为I型RTA;9例中有6例的RTA患者呈现低血钾性软瘫、肾性尿崩、肾组织钙化等不同的临床表现，3例无明显症状，仅表现为氯化铵负荷试验阳性。与上述报道类似。
pSS肾损害的病理改变多为慢性间质性肾炎并无争议.但其免疫荧光的表现文献报道并不一致14.“。有研究发现pSS患者约半数患者免疫荧光检查阴性，阳性者主要免疫复合物沉积于肾小球基底膜，以IgG、IgA、IgM、c3多见。-7。而王杰等 发现绝大多数免疫荧光为阴性，仅1例IgA系膜沉积，1例肾间质IgG阳性。本文3例患儿行肾脏活检术，2例免疫荧光均为阴性。1例因合并有SLE免疫荧光为满堂亮。3例患儿相应的唇腺活检病理均显示在腺泡间质及导管周有大量淋巴及浆细胞浸润。而做了唇腺活检的其他12例患儿病检结果多为散在的灶性淋巴细胞浸润(10/12)，另2例唇腺活检捕述为间质内大量淋巴及浆细胞浸润者，1例有RTA，1例有肝脏损害。与吴建红等。、报道的在幼年pSS唇腺描述有大量淋巴细胞浸润的同时，肾脏受累病检为问质性肾炎吻合。是否大量的淋巴细胞的浸润更易造成内脏器官的受累，尚有待进一步观察。
以往认为pSS所致肾小球性蛋白尿、肾功能损害少见(<5%)12 J。但近年来报道pss患者可以出现不同程度的肾小球受累，发生率61%～80% _ 。常见的病理改变为肾小球系膜细胞增生，其次为膜性肾病、局灶性节段性增生性肾炎。造成pSS肾小球受损的原凶尚不明确。血管炎或血管周围炎可能是肾小球损害的原因之一_5]。也可能与免疫复合物的沉积、冷球蛋白血症、低C4水平相关… 。张波等14]研究发现，所有患者的肾小管间质病变重于肾小球病变，并与后者正相关.提示可能由原发于肾脏间质小管的免疫损伤激发了小球的病变。本文中3例患儿发现有蛋白尿[尿蛋白定量(24 h)0.5～1.1 g]，其中1例合并有sLE，1例肾脏病理提示轻度系膜增殖性肾小球肾炎，另1例未明确蛋白尿性质;余病例未发现肾小球病变。。肾小球受累的发生率较以往研究偏低，也可能与一部分没有得以诊断有关，也有可能反映_r疾病的不同阶段.在儿童以肾小管受累为主，迁延至成人，病变由远端渐累及近端及。肾小球。这可能也是儿童pSS预后相对较好的原因研究仅l例患儿出现肌酐清除率轻度下降，经治疗后完全恢复。
关于治疗，大多认为pSS单纯并发RTA者可仅给予对症治疗，如补钾、补钙以及纠正酸中毒等。但如有高免疫球蛋白血症、蛋白尿、肾功能异常等表现，需加用皮质激素及免疫抑制剂治疗 。若临床不能确定，应尽早行肾穿刺活检明确肾小球的病理改变，以便在。肾脏出现不可逆性损害之前及时给予免疫抑制治疗，改善预后l 2_ 。对于晚期肾功能不全患者，泼尼松及c‘rX均可能加速肾纤维化，不主张使用15。pSS合并肾损害经治疗后，大多预后较好，但如有严重的肾小球损害则预后较差。本文中患儿多同时加用激素和免疫抑制剂治疗，环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、羟基氯喹等免疫抑制剂均有一定疗效，并无一例出现肾功能衰竭，亦无一例死亡，预后较成人好。
由于幼年pSS患者多缺乏口、眼干燥症状，起病形式多样，且以往认为pSS在儿童是少发病，临床医师往往认识不足，致使误诊率较高。根据本文分析，在临床工作中，如遇到软瘫、多饮多尿，肾脏病临床医师须提高警惕，应想到本病.积极完善自身抗体检测及相关检查，必要时尽早做肾脏活检，以减少误诊、漏诊，提高诊断符合率。 （注：干燥综合症病人或亲属可加QQ群交流，群号： 118194945 ，本网站站长私人微信号： ssgzz88 ）
【关键词】干燥综合征;儿童;回顾性研究：
肾脏损害原发性干燥综合征(prHlai_y Sj8gren’s syndmme，pSS)是一种慢性、系统性的自身免疫性疾病，主要侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体，系统受累以肾脏损害最常见[1]。国内外对成年人pSS并发肾脏损害的报道较多 ， 但对儿童pSS（原发性干燥综合症）并发肾损害只有零星个案报道，尚未见系统研究。本文收集了北京协和医院24例儿童pSS患者，有10例并发肾损害病例，其中3例行肾活检，进行了回顾性分析研究，现将结果报告如下。
1临床资料
1.1一般资料：收集北京协和医院2000年1月至2005年6月门诊和住院诊断为儿童pSS患者24例，年龄5～16岁，平均12岁：其中女性21例，男性3例;病程(0.1～¨)年，平均3.5.年。行发肾损害10例，年龄5一16岁，平均12.5岁;其巾女性9例，男性1例;病程(0.1～8)年，平均3年。所有患儿均进行了自身抗体的检测。15例作了唇腺活检，3例作了肾穿刺活检。
1.2干燥综合征(Sjsgren’s syndrome，ss)的诊断标准!’]：全部病例皆符合ss的哥本哈根分类标准，23例同时符合2002年修订的ss国际诊断(分类)标准。
1_3 肾小管酸中毒(renal tubulaI acidos：is，RTA)诊断标准12：高氯血症性代谢性酸中毒，尿pH>5.5，m碳氢盐滤过分数<3%～5%，或者无酸中毒，但氯化铵负荷试验阳性诊断为I型RTA：高氯血症性代谢性中毒，碳酸氢盐滤过分数>80A，诊断为Ⅱ型RTA。
1.4统计学处理：计量资料采用Student t检验，计数资料采用∥检验。均在SPSS 11.0软件下完成。
2结 果
2.1儿童pSS（原发性干燥综合症）肾脏损害的临床特征：24例儿童pSS患儿中，2例合并有系统性红斑狼疮(systeml‘(：lupus erythematosus，sLE)(1例有肾损害，1例无肾损害);10例有不同程度的肾脏损害，所有病例肾脏B超均提示双肾有不同程度的弥漫病变，2例患儿有多发钙化点;9例并发RTA，6例为完全型I型RTA.3例为不完全型I型RTA;5例 出现低钾性麻痹者，有3例以此为首发症状;3例伴有肾结石;3例有蛋白尿[尿蛋白定量(24 h)0.5～1.1 g]，其中1例合并有sLE;1例患儿出 现肌酐清除率轻度下降，无一例患儿血尿素氮和肌 酐超出正常值上限。1例患儿有肾性尿崩。
2.2肾损害组与无肾损害组pSS的临床及m清学特征：见表1。有肾小管和肾小球功能异常的临床表现及实验室检查的患儿归为肾损害组，无己上述表现的为无肾损害组。肾损害组与无肾损害组的两组患者的临床表现如：口=l_=.症状、龋齿
情况、浅表淋巴结肿大、关节症状、皮疹以及实验室指标红细胞沉降率(.ESR)、血球蛋白、自身抗体检测之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。另外ANA最高值1：1280，22例为斑点型(s)，1例合并有sLE者核型为均质核仁型(HN);抗SSA最高值1：64;抗SSB最高值1：64，尚有2例抗SSB报告原液为阳性。
23 3例儿童pSS合并RTA的病理特征：行肾脏活检术的3例患儿，均为在临床考虑pSS的同时，不能除外sLE者。其中1例低钾性麻痹已4年，此次入院后查尿蛋白定量(24 h)0.77 g，肾脏病理为局灶节段增生坏死性肾小球肾炎，免疫荧光示满堂亮.提示为Ⅲ型狼疮肾炎，明确合并有sLE。但在其问质内可见多处灶性纤维化，其中一处呈片状分布，伴有大量单个核细胞为主的炎症细胞的浸润。另2例有多次尿pH值升高，尿酸化功能异常，伴有低渗透性尿，血气分析显示明显酸中毒，有低钾札症。其中1例，尿蛋白定量(24 h)1.1 g.肾活检光镜检查显示：系膜区轻度增宽，系膜细胞轻度增生，系膜基质轻度增多。肾小球基底膜未见增厚。 肾小管上皮细胞可见浊肿，问质内灶性成片单个核细胞浸润，未见间质纤维化，提示为轻度系膜增殖性肾小球肾炎。另l例以发作性软瘫起病，肾活检光镜检查：问质内可见多灶性大片以单个核细胞为主的炎症细胞的浸润，病变符合间质性肾炎。2例免疫荧光均为阴性。
3例患儿相应的唇腺活检病理均显示：小导管轻度扩张.腺泡问质及导管周大量淋巴及浆细胞浸润，少部分腺泡萎缩。而在其他做了唇腺活检的12例患儿中，有2例描述为间质内大量淋巴及浆细胞浸润者，1例有RrrA，1例合并肝脏损害，余10例为散在的灶性淋巴细胞浸润。2.4治疗：24例中，3例有关节肌肉症状而无内脏受累者，仅用非甾体抗炎药等对症治疗;6例有发热、浅表淋巴结肿大者单用激素;1 5例有内脏受累者同时加用激素和免疫抑制剂治疗。激素选用泼尼松(15～60 mg/d)。免疫抑制剂多选用环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、白芍总苷(帕夫林);还有1例重症患者进行了血浆置换。两组比较，肾损害组有更加积极的治疗倾向。 在住院期间，经上述治疗后所有病例症状均明显缓解，部分实验室指标如.ESR及免疫球蛋白在治疗2。3周有下降趋势。24例中6例患儿得到了长期随访，最长者达5年.病情控制满意，肾功能未出现异常。
3讨 论
肾脏受累是pSS最常见的系统损害之一。有研究报道.pSS肾损害的发生率已占自身免疫性疾病。肾损害的第二位.仅次于sL其发生率为30%.～50%，[m]。国内张卓莉等 】报道pSS并发肾损害高达88.1%。本文pSS患儿并发肾损害的发生率为41.7%(10/24)，与成人报道类似。不同的研究结果差距如此之大，可能与选择患者中住院患者比例或症状轻重比例不同有关。
一般认为pSS的肾损害部位主要在肾小管，以远端肾小管最为多见。表现为I型RTA，多数为完全性RTA，少数为不完全性RTA。常表现为明显低m钾，可出现低钾性麻痹Pessler等 报道了12例合并有RTA的pSS患儿，920~，表现为低血钾，半数患儿有低钾性麻痹。本研究发现10例有肾损害的儿童pSS中，9例并发RTA者均为I型RTA;9例中有6例的RTA患者呈现低血钾性软瘫、肾性尿崩、肾组织钙化等不同的临床表现，3例无明显症状，仅表现为氯化铵负荷试验阳性。与上述报道类似。
pSS肾损害的病理改变多为慢性间质性肾炎并无争议.但其免疫荧光的表现文献报道并不一致14.“。有研究发现pSS患者约半数患者免疫荧光检查阴性，阳性者主要免疫复合物沉积于肾小球基底膜，以IgG、IgA、IgM、c3多见。-7。而王杰等 发现绝大多数免疫荧光为阴性，仅1例IgA系膜沉积，1例肾间质IgG阳性。本文3例患儿行肾脏活检术，2例免疫荧光均为阴性。1例因合并有SLE免疫荧光为满堂亮。3例患儿相应的唇腺活检病理均显示在腺泡间质及导管周有大量淋巴及浆细胞浸润。而做了唇腺活检的其他12例患儿病检结果多为散在的灶性淋巴细胞浸润(10/12)，另2例唇腺活检捕述为间质内大量淋巴及浆细胞浸润者，1例有RTA，1例有肝脏损害。与吴建红等。、报道的在幼年pSS唇腺描述有大量淋巴细胞浸润的同时，肾脏受累病检为问质性肾炎吻合。是否大量的淋巴细胞的浸润更易造成内脏器官的受累，尚有待进一步观察。
以往认为pSS所致肾小球性蛋白尿、肾功能损害少见(<5%)12 J。但近年来报道pss患者可以出现不同程度的肾小球受累，发生率61%～80% _ 。常见的病理改变为肾小球系膜细胞增生，其次为膜性肾病、局灶性节段性增生性肾炎。造成pSS肾小球受损的原凶尚不明确。血管炎或血管周围炎可能是肾小球损害的原因之一_5]。也可能与免疫复合物的沉积、冷球蛋白血症、低C4水平相关… 。张波等14]研究发现，所有患者的肾小管间质病变重于肾小球病变，并与后者正相关.提示可能由原发于肾脏间质小管的免疫损伤激发了小球的病变。本文中3例患儿发现有蛋白尿[尿蛋白定量(24 h)0.5～1.1 g]，其中1例合并有sLE，1例肾脏病理提示轻度系膜增殖性肾小球肾炎，另1例未明确蛋白尿性质;余病例未发现肾小球病变。。肾小球受累的发生率较以往研究偏低，也可能与一部分没有得以诊断有关，也有可能反映_r疾病的不同阶段.在儿童以肾小管受累为主，迁延至成人，病变由远端渐累及近端及。肾小球。这可能也是儿童pSS预后相对较好的原因研究仅l例患儿出现肌酐清除率轻度下降，经治疗后完全恢复。
关于治疗，大多认为pSS单纯并发RTA者可仅给予对症治疗，如补钾、补钙以及纠正酸中毒等。但如有高免疫球蛋白血症、蛋白尿、肾功能异常等表现，需加用皮质激素及免疫抑制剂治疗 。若临床不能确定，应尽早行肾穿刺活检明确肾小球的病理改变，以便在。肾脏出现不可逆性损害之前及时给予免疫抑制治疗，改善预后l 2_ 。对于晚期肾功能不全患者，泼尼松及c‘rX均可能加速肾纤维化，不主张使用15。pSS合并肾损害经治疗后，大多预后较好，但如有严重的肾小球损害则预后较差。本文中患儿多同时加用激素和免疫抑制剂治疗，环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、羟基氯喹等免疫抑制剂均有一定疗效，并无一例出现肾功能衰竭，亦无一例死亡，预后较成人好。
由于幼年pSS患者多缺乏口、眼干燥症状，起病形式多样，且以往认为pSS在儿童是少发病，临床医师往往认识不足，致使误诊率较高。根据本文分析，在临床工作中，如遇到软瘫、多饮多尿，肾脏病临床医师须提高警惕，应想到本病.积极完善自身抗体检测及相关检查，必要时尽早做肾脏活检，以减少误诊、漏诊，提高诊断符合率。 （注：干燥综合症病人或亲属可加QQ群交流，群号： 118194945 ，本网站站长私人微信号： ssgzz88 ）