EB、巨细胞、丙型肝炎等病毒与干燥综合症发病研究
发表者：牛素平 赵丽珂 黄慈波
日期：2015-04-21
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干燥综合症(si ogren’s syndmme，ss)是一种主要累及全身外分泌腺的慢性炎症性自身免疫病，以唾液腺和泪腺损害为主，以腺管腺泡细胞凋亡以及大量淋巴细胞浸润为特征，自身抗体形成在Ss发病过程中起重要作用。其病因尚不完全清楚。ss发病可分为两部分：①在易感基因背景下，外部因素(如病毒等)参与导致外分泌腺上皮细胞过度凋亡并表达自身抗原;②自身抗原吸引淋巴细胞侵入靶器官导致第二阶段器官明显和持久损伤I-】。目前认为和ss发病可能相关的病毒有EB病毒、巨细胞病毒、反转录病毒、丙型肝炎病毒等，但都存在争议。
1、EB病毒
EB病毒是最早受关注的ss相关病毒。与对照组相比，ss患者更容易在唇腺、结膜和肾活检标本中发现上皮细胞内有针对EB病毒早期抗原和衣壳蛋向的抗体，而且可检测到在ssB抗原中嵌有EB病毒基因 。在原发EB病毒感染的患者中应用免疫印迹法检测抗可提取性核抗原(ENA)抗体，44%(24/54)患者血清中存在一种或多种抗ENA抗体，其中抗ssA和(或)抗ssB抗体阳性者为16.6%pl。whiltilagha~I等H指出EB病毒诱导的涎腺炎与病毒RNA和SSB抗原有关，它们共同作用导致自身免疫耐受终止。转基因小鼠模型的实验表明B淋巴细胞表达EB病毒编码的蛋白潜在膜蛋白2A(LMP2A)能够加快自身免疫病的进程，并且可以忽略正常耐受监测点l。这些证据表明EB病毒表达的多种蛋白都与SS自身抗体产生及疾病进展相关。EB病毒能刺激B淋巴细胞增生活化产生免疫球蛋白(包括产生多克隆抗ssB抗体等多利一抗体)，使T淋巴细胞对EB病毒应答，导致了腺体腺管和腺泡细胞破坏。
2、巨细胞病毒
鼠巨细胞病毒(McMv)可以诱导小鼠发生慢性病毒感染后的涎腺炎。Fas缺陷肿瘤坏死因子受体(TNFR)1敲除小鼠血清中抗SSA和抗SSB抗体较对照组均明显升高。c.ampbell等推测McMv大量复制联合炎症细胞Fas介导的凋亡缺陷导致了免疫耐受缺失，T淋巴细胞活化及抗SSA和抗SSB抗体大量产生，诱发类似ss的疾病。研究显示在体内Mcvc复制表达m38.5蛋白，阻碍白细胞B。介导的凋亡，促进了Mcvc在涎腺的扩散。Andrewx等的研究显示穿孔素和干扰素(IFN)～v可以阻断Mcvc病毒复制，但不能阻断特异性T淋巴细胞的扩增，显示其诱发涎腺炎的OI。
3、柯萨奇病毒
VIoutsopoulos实验室考虑原发性ss可能与柯萨奇病毒A13删和B4型感染涎腺上皮细胞有关，在原发性ss患者的涎腺_I二皮纠胞中检测到了柯萨奇病毒的基因序列，但继发性Ss患者涎腺卜皮中没有，该 团队接着在蛋白水平进行了验证实验，应用免疫组织化学染色发现肠病毒衣壳蛋白v1)1在腺上皮细胞以及浸润淋巴纠胞表达都是阳性，在继发性ss患者中仍未看到阳性表达Imi。sta“aopoulou等I川也做出了相类似的序列同源性报道，他们在1/3原发性ss患者血清中发现含有17个氨基酸残基的合成肽，在柯萨奇病毒A21的2B蛋白中也含有该肽段，同时还检测到60 000 ssA蛋一颗粒包含216～232个氨基酸残基的肽段与病毒基因表达一致。而后者曾被同一实验组作为识别抗ssA抗体表位所报道112l。柯萨奇病毒感染作为自身免疫病发生肩动条件的观，一氧早就被捉m，这一进程可能机制有2个：在靶器官内诱导炎症，或者提供一种模拟候选抗原或使内源性抗原活动。这两个过程并不相互排斥，分子模拟机制比较受到大多数学者认可，病毒感染后机体对外来抗原与自身抗原之间的交差反应性增强，产生自身抗体会导致自身免疫性疾病。
4、反转录病毒
反转录病毒感染者可出现口干、腮腺肿大等ss表现，30v/~，ss患者可测到Mn 依赖，Mgz一非依赖的反转录酶，并且在他们的血清中发现HIVp24的抗涎腺上皮细胞的单克隆抗体。北京协和医院对98例人类免疫缺陷病毒(Hlv)感染患者的风湿病的临床表现进行训查，发现出现ss样表现的患者为ll例(11.2%) 但H1V相关的反转录酶是Mg2十依赖，且从原发性ss患者体内未分离出Hlv。命名为HIAP一1的反转录病毒从ss患者体内分离出，这种病毒与Ⅲv有几个相同抗原表位，可表达HlV同源的P2A蛋白，并且其反转录酶是M。z+依赖，Mg非 依赖的。对照组中只有不到3%的健康人在血清中检测到与HlAP相关的抗休l5。人T淋巴细胞淋巴瘤病毒HTLV—I)也是一种反转录病毒，该病毒感染T淋巴细胞后会使T淋巴细胞表达含有保守基因序列的T细胞受体(TcR)，这些表达特异TcR的T淋巴细胞在原发性ss患者的涎腺内很容易检测到，提示该病毒可能参与原发性sS的发生。反转录病毒能够直接启动炎症反应进程，或者通过分子模拟机制或抗原表位表达诱导产生自身抗体 。多种反转录病毒都考虑与SS相关，以上证据提示，可能存在某些反转录病毒共同表达的抗原表位，促发了患者干燥症状的出现，更加支持分子模拟机制或抗原表位表达诱导产生自身抗体的观点。
5、丙型肝炎病毒
丙型肝炎病毒的感染不仅司‘以引起慢性肝脏疾病，也可以有一系列的肝外病变表现，可以出现类似ss样的外分泌腺受累表现。其主要表现包括抗SSA抗体和抗SSB抗体阴性或低滴度阳性，大多数患者类风湿因子阳性，并且出现冷球蛋白症和低补体血症。90%患者口干症和眼干症病情较轻或无此症状，但关节病变、皮下血管病变、神经病变以及肝功能异常较原发性ss更为常见，一些学者将其定义为“假性ssl I 。北京协和医院对HIV感染患者的研究还发现丙型肝炎病毒感染是HIV患者 出 现风湿病临床表现的危险因素素l。部分研究提示丙型肝炎病毒与ss是直接相关的，Ramos—caaala等 l对475例诊断明确的ss患者进行丙型肝炎病毒筛查，发现其中有63例(13%)检测到该病毒感染。该团队的研究还发现在丙型肝炎病毒与ss并发B细胞淋巴瘤之间存在显著相关性。推测丙型肝炎病毒在淋巴瘤的发生过程中可能起到重要作用，但机制尚不清楚。
多数学者认可在未出现ss临床症状之前，淋巴细胞可能携带病毒进入病毒优先选择的环境(如：外分泌腺的上皮细胞)。在疾病进程中，病毒在循环体系中被清除，但在上皮细胞中会持续复制病毒成为特异抗原提呈细胞。由此调动机体的免疫应答，激活外分泌腺中T和B淋巴细胞提呈抗原，分泌细胞因子，活化B淋巴细胞产生免疫蛋白 。由于这种反应是持续性的，在感染病毒被清除后仍持续存在，因此某些慢性患者体内未能分离到病毒。当然也并不能排除病毒持续存在，只是处于复制低水平，检测不出的可能。关于病毒在ss发病中的作用仍无定论，对于多种病毒的研究也进展到不同层面。
但多数证据显示病毒在ss的发病过程中起着重要的作用，而病毒是否是SS发病的必要条件，是启动因子还是促发因素.是否可以通过抗病毒治疗ss均尚未明确，需要进一步研究。 （注：干燥综合症病人或亲属可加QQ群交流，群号： 118194945 ，本网站站长私人微信号： ssgzz88 ）
1、EB病毒
EB病毒是最早受关注的ss相关病毒。与对照组相比，ss患者更容易在唇腺、结膜和肾活检标本中发现上皮细胞内有针对EB病毒早期抗原和衣壳蛋向的抗体，而且可检测到在ssB抗原中嵌有EB病毒基因 。在原发EB病毒感染的患者中应用免疫印迹法检测抗可提取性核抗原(ENA)抗体，44%(24/54)患者血清中存在一种或多种抗ENA抗体，其中抗ssA和(或)抗ssB抗体阳性者为16.6%pl。whiltilagha~I等H指出EB病毒诱导的涎腺炎与病毒RNA和SSB抗原有关，它们共同作用导致自身免疫耐受终止。转基因小鼠模型的实验表明B淋巴细胞表达EB病毒编码的蛋白潜在膜蛋白2A(LMP2A)能够加快自身免疫病的进程，并且可以忽略正常耐受监测点l。这些证据表明EB病毒表达的多种蛋白都与SS自身抗体产生及疾病进展相关。EB病毒能刺激B淋巴细胞增生活化产生免疫球蛋白(包括产生多克隆抗ssB抗体等多利一抗体)，使T淋巴细胞对EB病毒应答，导致了腺体腺管和腺泡细胞破坏。
2、巨细胞病毒
鼠巨细胞病毒(McMv)可以诱导小鼠发生慢性病毒感染后的涎腺炎。Fas缺陷肿瘤坏死因子受体(TNFR)1敲除小鼠血清中抗SSA和抗SSB抗体较对照组均明显升高。c.ampbell等推测McMv大量复制联合炎症细胞Fas介导的凋亡缺陷导致了免疫耐受缺失，T淋巴细胞活化及抗SSA和抗SSB抗体大量产生，诱发类似ss的疾病。研究显示在体内Mcvc复制表达m38.5蛋白，阻碍白细胞B。介导的凋亡，促进了Mcvc在涎腺的扩散。Andrewx等的研究显示穿孔素和干扰素(IFN)～v可以阻断Mcvc病毒复制，但不能阻断特异性T淋巴细胞的扩增，显示其诱发涎腺炎的OI。
3、柯萨奇病毒
VIoutsopoulos实验室考虑原发性ss可能与柯萨奇病毒A13删和B4型感染涎腺上皮细胞有关，在原发性ss患者的涎腺_I二皮纠胞中检测到了柯萨奇病毒的基因序列，但继发性Ss患者涎腺卜皮中没有，该 团队接着在蛋白水平进行了验证实验，应用免疫组织化学染色发现肠病毒衣壳蛋白v1)1在腺上皮细胞以及浸润淋巴纠胞表达都是阳性，在继发性ss患者中仍未看到阳性表达Imi。sta“aopoulou等I川也做出了相类似的序列同源性报道，他们在1/3原发性ss患者血清中发现含有17个氨基酸残基的合成肽，在柯萨奇病毒A21的2B蛋白中也含有该肽段，同时还检测到60 000 ssA蛋一颗粒包含216～232个氨基酸残基的肽段与病毒基因表达一致。而后者曾被同一实验组作为识别抗ssA抗体表位所报道112l。柯萨奇病毒感染作为自身免疫病发生肩动条件的观，一氧早就被捉m，这一进程可能机制有2个：在靶器官内诱导炎症，或者提供一种模拟候选抗原或使内源性抗原活动。这两个过程并不相互排斥，分子模拟机制比较受到大多数学者认可，病毒感染后机体对外来抗原与自身抗原之间的交差反应性增强，产生自身抗体会导致自身免疫性疾病。
4、反转录病毒
反转录病毒感染者可出现口干、腮腺肿大等ss表现，30v/~，ss患者可测到Mn 依赖，Mgz一非依赖的反转录酶，并且在他们的血清中发现HIVp24的抗涎腺上皮细胞的单克隆抗体。北京协和医院对98例人类免疫缺陷病毒(Hlv)感染患者的风湿病的临床表现进行训查，发现出现ss样表现的患者为ll例(11.2%) 但H1V相关的反转录酶是Mg2十依赖，且从原发性ss患者体内未分离出Hlv。命名为HIAP一1的反转录病毒从ss患者体内分离出，这种病毒与Ⅲv有几个相同抗原表位，可表达HlV同源的P2A蛋白，并且其反转录酶是M。z+依赖，Mg非 依赖的。对照组中只有不到3%的健康人在血清中检测到与HlAP相关的抗休l5。人T淋巴细胞淋巴瘤病毒HTLV—I)也是一种反转录病毒，该病毒感染T淋巴细胞后会使T淋巴细胞表达含有保守基因序列的T细胞受体(TcR)，这些表达特异TcR的T淋巴细胞在原发性ss患者的涎腺内很容易检测到，提示该病毒可能参与原发性sS的发生。反转录病毒能够直接启动炎症反应进程，或者通过分子模拟机制或抗原表位表达诱导产生自身抗体 。多种反转录病毒都考虑与SS相关，以上证据提示，可能存在某些反转录病毒共同表达的抗原表位，促发了患者干燥症状的出现，更加支持分子模拟机制或抗原表位表达诱导产生自身抗体的观点。
5、丙型肝炎病毒
丙型肝炎病毒的感染不仅司‘以引起慢性肝脏疾病，也可以有一系列的肝外病变表现，可以出现类似ss样的外分泌腺受累表现。其主要表现包括抗SSA抗体和抗SSB抗体阴性或低滴度阳性，大多数患者类风湿因子阳性，并且出现冷球蛋白症和低补体血症。90%患者口干症和眼干症病情较轻或无此症状，但关节病变、皮下血管病变、神经病变以及肝功能异常较原发性ss更为常见，一些学者将其定义为“假性ssl I 。北京协和医院对HIV感染患者的研究还发现丙型肝炎病毒感染是HIV患者 出 现风湿病临床表现的危险因素素l。部分研究提示丙型肝炎病毒与ss是直接相关的，Ramos—caaala等 l对475例诊断明确的ss患者进行丙型肝炎病毒筛查，发现其中有63例(13%)检测到该病毒感染。该团队的研究还发现在丙型肝炎病毒与ss并发B细胞淋巴瘤之间存在显著相关性。推测丙型肝炎病毒在淋巴瘤的发生过程中可能起到重要作用，但机制尚不清楚。
多数学者认可在未出现ss临床症状之前，淋巴细胞可能携带病毒进入病毒优先选择的环境(如：外分泌腺的上皮细胞)。在疾病进程中，病毒在循环体系中被清除，但在上皮细胞中会持续复制病毒成为特异抗原提呈细胞。由此调动机体的免疫应答，激活外分泌腺中T和B淋巴细胞提呈抗原，分泌细胞因子，活化B淋巴细胞产生免疫蛋白 。由于这种反应是持续性的，在感染病毒被清除后仍持续存在，因此某些慢性患者体内未能分离到病毒。当然也并不能排除病毒持续存在，只是处于复制低水平，检测不出的可能。关于病毒在ss发病中的作用仍无定论，对于多种病毒的研究也进展到不同层面。
但多数证据显示病毒在ss的发病过程中起着重要的作用，而病毒是否是SS发病的必要条件，是启动因子还是促发因素.是否可以通过抗病毒治疗ss均尚未明确，需要进一步研究。 （注：干燥综合症病人或亲属可加QQ群交流，群号： 118194945 ，本网站站长私人微信号： ssgzz88 ）