干燥综合征的最新生物治疗进展
发表者：演讲和整理：李欣艺
日期：2015-02-27
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1．概述
干燥综合征是以局部淋巴细胞浸润外分泌腺体的腺泡和/或导管上皮细胞为特点的疾病，致外分泌腺的分泌功能障碍，从而出现眼干、口干等症状，严重者还会伴有系统性表现，如全身疲乏、血液系统改变等。目前干燥综合征的治疗主要包括两方面：（1）基础治疗：主要是对症治疗，包括人工泪液、唾液刺激腺体分泌的药物如西维美林、匹鲁卡品和泪道封闭。（2）对重要脏器手受损的治疗：主要指糖皮质激素、免疫抑制剂等。但不论我们选用以上何种方法，干燥综合征的治疗效果欠佳。
随着对干燥综合征发病机制的不断了解，尤其是近几年来B细胞在干燥综合征发病机制中的作用，针对参与发病机制分子的生物治疗或许会成为干燥综合征治疗的新途径。如下，列举了的可能用于干燥综合征治疗机制及相应的药物：
2.生物制剂介绍
（1）利妥昔单抗（Rituximab）：此药可能治疗干燥综合征的依据有如下几方面：1.干燥综合征患者高免疫球蛋白血症、SSA、SSB等变现均提示B细胞活化在此疾病中的作用 2.以上特点及干燥综合征患者最终高概率转化为淋巴瘤的可能等，提示该药治疗干燥综合征的可能性。据报道，大约5%患者最终转变成淋巴瘤，主要类型是MALT/边缘型。利妥昔单抗是一种有效的、安全的用来治疗淋巴瘤的一线用药。据报道它在治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮也有一定作用。对于干燥综合征治疗作用研究，最初是以罹患干燥综合征和类风湿关节炎患者为研究，发现他们表现出淋巴瘤的缓解以及干燥综合征症状缓解及血清学标志的缓解。
（2）Epratuzumab（依帕珠单抗）：是除利妥昔单抗之外的另一种针对B细胞的生物治疗药物，针对CD22，与前者相比，有以下优点：轻度减低B细胞数量，十分有效的免疫调节剂，极少发生HCAC（人抗嵌合抗体，是人体内产生的针对人工合成物质治疗的抗体）的可能。
（3）针对BAFF（B细胞刺激因子）治疗： B细胞刺激因子受体是BR3、FACI，大量数据表明在原发性干燥综合征患者中, B细胞刺激因子在刺激B细胞有过度活化的作用。研究发现干燥综合征患者的唾液腺上皮细胞中有显著升高的B细胞刺激因子表达 。以缺乏ACT-1（下调BAFF的因子）的小鼠为试验对象， 最终发现其出现类似干燥综合征症状 。使用利妥昔单抗实现B减低后会出现B细胞刺激因子升高，从而刺激自身免疫反应性B细胞升高，导致疾病复发。综合上述原因，针对B细胞刺激因子的生物治疗或许是一种新的治疗方法，并能协助利妥昔单抗共同延长干燥综合征的缓解持续状态。
（4）针对细胞之间相互作用分子的生物治疗（以阿巴西普为例）：原理是CD28是T细胞表面分子，是T细胞活化的化学信号之一， CTLA-4与CD28的结构相似，可以干扰CD28与T细胞的结合，从而阻止T细胞的活化，进一步影响腺体中B细胞产生。阿巴西普是一种与CTLA-4相关的融合蛋白，通过与CD28竞争与T细胞的结合从而实现抑制腺体中B细胞产生。
（5）抗TNF治疗在类风湿关节炎中是有效的，因此 猜测在干燥综合征的腺体损害中也会有相似的疗效。但相关的临床试验表明实验组没有出现疲乏、关节疼痛及干燥等症状的明显改善，并且大约28%的试验组患者及27%的对照组患者出现了更严重的疲乏、关节疼痛、干燥症状。对此现象的一种可能的解释是：TNF抑制剂在干燥综合征患者中导致了其他TNF家族、细胞因子的增高，包括BlyS/BAFF，从而消弱了TNF抑制剂的治疗作用，并出现以上复合现象。因此，TNFi在干燥综合征治疗中的作用是不确定的。
3.副作用：
主要有以下几方面：
（1）感染，尤其是结核感染，但利妥昔单抗在治疗类风湿关节炎患者中至今没有相关增加感染风险的报道，
（2）血清样病变，主要以发热、皮疹、关节疼痛为主要表现，
（3）高免疫球蛋白血症：多次应用生物制剂可导致，但是其是否最终会转变成增加感染风险的危险因素目前尚不确定。
（4）PML（进行性脑白质脱髓鞘病变）： 是一种罕见的致命性的中枢神经系统脱髓鞘病变，主要由感染JC病毒引起，并主要发生在免疫抑制的患者。但有关报道示类风湿关节炎及系统性红斑狼疮患者在没有应用生物制剂的情况下也有发生进行性脑白质脱髓鞘病变的可能，因此生物制剂治疗只能增加罹患此病的可能性，而不是唯一的病因。
综上，生物制剂的治疗目前打开了我们的视野，为进一步治疗干燥综合征提供了更多的可能的途径。虽然目前还没有确切有效的生物制剂药物，但不久将来会出现有效治疗。 （注：干燥综合症病人或亲属可加QQ群交流，群号： 118194945 ，本网站站长私人微信号： ssgzz88 ）
干燥综合征是以局部淋巴细胞浸润外分泌腺体的腺泡和/或导管上皮细胞为特点的疾病，致外分泌腺的分泌功能障碍，从而出现眼干、口干等症状，严重者还会伴有系统性表现，如全身疲乏、血液系统改变等。目前干燥综合征的治疗主要包括两方面：（1）基础治疗：主要是对症治疗，包括人工泪液、唾液刺激腺体分泌的药物如西维美林、匹鲁卡品和泪道封闭。（2）对重要脏器手受损的治疗：主要指糖皮质激素、免疫抑制剂等。但不论我们选用以上何种方法，干燥综合征的治疗效果欠佳。
随着对干燥综合征发病机制的不断了解，尤其是近几年来B细胞在干燥综合征发病机制中的作用，针对参与发病机制分子的生物治疗或许会成为干燥综合征治疗的新途径。如下，列举了的可能用于干燥综合征治疗机制及相应的药物：
2.生物制剂介绍
（1）利妥昔单抗（Rituximab）：此药可能治疗干燥综合征的依据有如下几方面：1.干燥综合征患者高免疫球蛋白血症、SSA、SSB等变现均提示B细胞活化在此疾病中的作用 2.以上特点及干燥综合征患者最终高概率转化为淋巴瘤的可能等，提示该药治疗干燥综合征的可能性。据报道，大约5%患者最终转变成淋巴瘤，主要类型是MALT/边缘型。利妥昔单抗是一种有效的、安全的用来治疗淋巴瘤的一线用药。据报道它在治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮也有一定作用。对于干燥综合征治疗作用研究，最初是以罹患干燥综合征和类风湿关节炎患者为研究，发现他们表现出淋巴瘤的缓解以及干燥综合征症状缓解及血清学标志的缓解。
（2）Epratuzumab（依帕珠单抗）：是除利妥昔单抗之外的另一种针对B细胞的生物治疗药物，针对CD22，与前者相比，有以下优点：轻度减低B细胞数量，十分有效的免疫调节剂，极少发生HCAC（人抗嵌合抗体，是人体内产生的针对人工合成物质治疗的抗体）的可能。
（3）针对BAFF（B细胞刺激因子）治疗： B细胞刺激因子受体是BR3、FACI，大量数据表明在原发性干燥综合征患者中, B细胞刺激因子在刺激B细胞有过度活化的作用。研究发现干燥综合征患者的唾液腺上皮细胞中有显著升高的B细胞刺激因子表达 。以缺乏ACT-1（下调BAFF的因子）的小鼠为试验对象， 最终发现其出现类似干燥综合征症状 。使用利妥昔单抗实现B减低后会出现B细胞刺激因子升高，从而刺激自身免疫反应性B细胞升高，导致疾病复发。综合上述原因，针对B细胞刺激因子的生物治疗或许是一种新的治疗方法，并能协助利妥昔单抗共同延长干燥综合征的缓解持续状态。
（4）针对细胞之间相互作用分子的生物治疗（以阿巴西普为例）：原理是CD28是T细胞表面分子，是T细胞活化的化学信号之一， CTLA-4与CD28的结构相似，可以干扰CD28与T细胞的结合，从而阻止T细胞的活化，进一步影响腺体中B细胞产生。阿巴西普是一种与CTLA-4相关的融合蛋白，通过与CD28竞争与T细胞的结合从而实现抑制腺体中B细胞产生。
（5）抗TNF治疗在类风湿关节炎中是有效的，因此 猜测在干燥综合征的腺体损害中也会有相似的疗效。但相关的临床试验表明实验组没有出现疲乏、关节疼痛及干燥等症状的明显改善，并且大约28%的试验组患者及27%的对照组患者出现了更严重的疲乏、关节疼痛、干燥症状。对此现象的一种可能的解释是：TNF抑制剂在干燥综合征患者中导致了其他TNF家族、细胞因子的增高，包括BlyS/BAFF，从而消弱了TNF抑制剂的治疗作用，并出现以上复合现象。因此，TNFi在干燥综合征治疗中的作用是不确定的。
3.副作用：
主要有以下几方面：
（1）感染，尤其是结核感染，但利妥昔单抗在治疗类风湿关节炎患者中至今没有相关增加感染风险的报道，
（2）血清样病变，主要以发热、皮疹、关节疼痛为主要表现，
（3）高免疫球蛋白血症：多次应用生物制剂可导致，但是其是否最终会转变成增加感染风险的危险因素目前尚不确定。
（4）PML（进行性脑白质脱髓鞘病变）： 是一种罕见的致命性的中枢神经系统脱髓鞘病变，主要由感染JC病毒引起，并主要发生在免疫抑制的患者。但有关报道示类风湿关节炎及系统性红斑狼疮患者在没有应用生物制剂的情况下也有发生进行性脑白质脱髓鞘病变的可能，因此生物制剂治疗只能增加罹患此病的可能性，而不是唯一的病因。
综上，生物制剂的治疗目前打开了我们的视野，为进一步治疗干燥综合征提供了更多的可能的途径。虽然目前还没有确切有效的生物制剂药物，但不久将来会出现有效治疗。 （注：干燥综合症病人或亲属可加QQ群交流，群号： 118194945 ，本网站站长私人微信号： ssgzz88 ）