干燥综合征发病机制及治疗进展——北大风湿免疫学系会议听课笔记
发表者：会议听课笔记
日期：2015-02-27
浏览次数：633
评论次数：0
演讲者：何菁（北大人民医院），何燕玲（北大医院眼科），华红（北大口腔医院），赵金霞（北医三院） 整理：李欣艺
干燥综合征是抗原、环境因素、性激素、遗传因素等多因素作用而致体液免疫、细胞免疫紊乱的一种疾病。
1、发病机制：有以下三方面：
（1）遗传因素：目前研究发现干燥综合征的相关基因LILRA3与白细胞减低、抗SSA、抗SSB及免疫球蛋白异常相关。
（2）免疫细胞：主要指T、B细胞的异常。前者主要致免疫球蛋白的异常升高。后者近期研究发现Th17细胞在干燥综合征中有致病作用，Tfh细胞（滤泡辅助T细胞）会使BCL-6最终表达，最终介导B细胞成熟并产生各种抗体。除此之外，一些细胞因子主要是BAFF（B细胞刺激因子）在干燥综合征患者中高度表达，研究表明BAFF与患者生发中心的大量形成有关。相关试验发现BAFF转基因小鼠的唾液流率明显下降，与干燥综合征相关的抗体明显升高。
（3）自身抗体：研究表明ANA（抗核抗体）RF（类风湿因子）、抗SSA、抗SSB等可在患者发病前约15年就已经出现。近些年研究发现一些新抗体可能参与干燥综合征的发病。如：ALA（抗淋巴细胞抗体），它在白细胞减低的干燥综合征患者中阳性率极高;CA-II（抗碳酸酐酶抗体），在干燥综合征患者肾小管损伤发病机制、肾小管酸化功能异常均有关系；MR3受体抗体，影响唾液腺等外分泌腺体的旁分泌通路从而使患者的唾液流率明显下降。
2、临床表现、诊断和鉴别诊断
干燥综合征可以是一个多系统器官受累的疾病，除了典型的眼干、口干症状外，还可以表现为心肺、肾脏、神经等受累。下面主要列举了干燥综合征局部典型表现、诊治及系统表现、诊治。
(1)、干眼症：干眼症是一种多种原因造成的泪膜和眼表损害疾病，它可导致眼部不适，视觉障碍和泪膜不稳定，潜行性破坏眼表，同时伴有泪液高渗透压力及眼表炎症性病变。其是炎症的证据有以下几方面：
(a)、结膜CD4+T细胞的浸润,
(b)、IFN、IL-6、TNF等细胞炎症因子上调,
(c)、临床研究表明：抗炎症治疗可以缓解干眼的体征和症状。
常见的导致干眼致病的危险因子：年龄增长，女性，绝经期后，抗组胺药，结缔组织病，放疗，抗抑郁药，糖尿病，化疗，白内障手术等。常见干眼症的分类有水液缺乏型、蒸发过强型、黏蛋白缺乏型、泪液动力学异常型、混合型。典型的干眼症症状有干涩感、异物感、烧灼感、痒感、畏光、眼红、视物模糊、视力波动及晨起睁眼困难。目前干眼症相关检查主要包括裂隙灯检查，泪河宽度检查，BUT（泪膜破碎试验），角膜色素染色，schirmer 试验等。其主要治疗目标：缓解症状，保护视功能。轻中度者主要是改善眼干症状，如人工泪液、眼药膏、眼用凝胶等。重度者要注重视功能保护。
(2)、口干: 口干是干燥综合征患者又一典型表现。人体的唾液腺位于口腔内，能分泌并向口腔内排泄唾液。唾液腺分为大小唾液腺两大类，前者包括3对，即腮腺、下颌下腺、舌下腺，后者包括唇腺、颊腺、颚腺和舌腺。外分泌腺的结构由腺泡和导管组成。舌下腺为粘液性腺泡，腮腺为浆液性腺泡，下颌下腺为混合型腺泡。干燥综合征的口干症状主要有：吞咽食物需要水送服，腮腺反复或持续肿大，症状常夜间加重。具体表现有：嘴唇干裂、蜕皮，舌部裂纹，猖獗龋齿，牛肉舌，双侧腮腺肿大（此类患者发生淋巴瘤的概率增大），口腔真菌感染（据报道大约53-87%的干燥综合征患者出现此症状，并且大都为混合菌感染，并容易出现耐药）。干燥综合征口腔干燥的检查：
(a)、唾液流率检查 通常指非刺激情况下，在10分钟内受检者舌下口底唾液集聚的总量。此类方法与自身抗体结合可以代替干燥综合征诊断中的腺体活检。
(b)、腮腺造影，可见各级导管不规则、僵硬，有不同程度的狭窄和扩张。（雪花点状扩张伴排空减少是特征性表现）。
(c)、腮腺核素显像 可见唾液腺摄取及排泌功能障碍。(d)唇腺活检:有较高的特异性和敏感性，其灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎是干燥综合征必备指标之一。但此项检也会有阴性率出现，正常人尤其是青壮年也会出现1-2个淋巴细胞浸润灶。
口干症状的鉴别：
1.药物性口干 发现大约有400种药物可致口干，停药后干燥症状可缓解。这些药物包括抗抑郁药、抗组胺药、抗高血压药物等。
2.涎腺良性肥大 肿大为弥漫性，无痛性，触之柔软，可能与服用某些药物、内分泌疾病、慢性酒精中毒有关，其唾液清亮、量少，可伴随出现口干症状。
3.IgG4相关性唾液腺炎
4.唾液腺肿瘤 多单侧发病肿大
5.HIV结核、结节病等。干燥综合征的口干症状治疗：主要是对症治疗，如人工唾液、使用含氟牙膏等。西维美林等可以缓解轻中度的口干症状，但对于重度口干症状无明显反应。
3.干燥合并重要脏器受损的治疗
（1）、心肺受累治疗: 表现：心包炎、肺动脉高压、肺间质病变（淋巴细胞性间质性肺炎，非特异性间质性肺炎，寻常型间质性肺炎），细支气管炎、肺栓塞。治疗包括：激素，免疫抑制剂及生物制剂。（生物制剂对间质性肺部病变疗效不确定，存在诱发感染使肺部症状加剧）。
（2）、肾脏受累治疗：表现：间质性肾炎最为常见，可引起肾小管酸中毒；可出现肾小球肾炎；间质性膀胱炎。治疗：激素，环磷酰胺、骁悉。
（3）、消化系统受累治疗：表现：胃食管反流，非甾体类抗炎药及激素的使用所致的消化道溃疡。治疗：质子泵抑制剂及免疫抑制剂。
（4）、神经系统受累治疗：中枢神经系统主要包括血管炎性改变、脱髓鞘病变。治疗：激素及免疫抑制剂。外周神经系统主要是感觉运动及自主神经障碍。治疗：激素、免疫抑制剂、IVIG（免疫球蛋白输注）。IVIG对无坏死性血管炎感觉神经病变或共济失调有明显治疗效果。
（5）、血液系统受累治疗：激素、IVIG（免疫球蛋白输注）、免疫抑制剂及美罗华等对合并血小板减低的干燥综合征有确切疗效。
（注：干燥综合症病人或亲属可加QQ群交流，群号： 118194945 ，本网站站长私人微信号： ssgzz88 ）
干燥综合征是抗原、环境因素、性激素、遗传因素等多因素作用而致体液免疫、细胞免疫紊乱的一种疾病。
1、发病机制：有以下三方面：
（1）遗传因素：目前研究发现干燥综合征的相关基因LILRA3与白细胞减低、抗SSA、抗SSB及免疫球蛋白异常相关。
（2）免疫细胞：主要指T、B细胞的异常。前者主要致免疫球蛋白的异常升高。后者近期研究发现Th17细胞在干燥综合征中有致病作用，Tfh细胞（滤泡辅助T细胞）会使BCL-6最终表达，最终介导B细胞成熟并产生各种抗体。除此之外，一些细胞因子主要是BAFF（B细胞刺激因子）在干燥综合征患者中高度表达，研究表明BAFF与患者生发中心的大量形成有关。相关试验发现BAFF转基因小鼠的唾液流率明显下降，与干燥综合征相关的抗体明显升高。
（3）自身抗体：研究表明ANA（抗核抗体）RF（类风湿因子）、抗SSA、抗SSB等可在患者发病前约15年就已经出现。近些年研究发现一些新抗体可能参与干燥综合征的发病。如：ALA（抗淋巴细胞抗体），它在白细胞减低的干燥综合征患者中阳性率极高;CA-II（抗碳酸酐酶抗体），在干燥综合征患者肾小管损伤发病机制、肾小管酸化功能异常均有关系；MR3受体抗体，影响唾液腺等外分泌腺体的旁分泌通路从而使患者的唾液流率明显下降。
2、临床表现、诊断和鉴别诊断
干燥综合征可以是一个多系统器官受累的疾病，除了典型的眼干、口干症状外，还可以表现为心肺、肾脏、神经等受累。下面主要列举了干燥综合征局部典型表现、诊治及系统表现、诊治。
(1)、干眼症：干眼症是一种多种原因造成的泪膜和眼表损害疾病，它可导致眼部不适，视觉障碍和泪膜不稳定，潜行性破坏眼表，同时伴有泪液高渗透压力及眼表炎症性病变。其是炎症的证据有以下几方面：
(a)、结膜CD4+T细胞的浸润,
(b)、IFN、IL-6、TNF等细胞炎症因子上调,
(c)、临床研究表明：抗炎症治疗可以缓解干眼的体征和症状。
常见的导致干眼致病的危险因子：年龄增长，女性，绝经期后，抗组胺药，结缔组织病，放疗，抗抑郁药，糖尿病，化疗，白内障手术等。常见干眼症的分类有水液缺乏型、蒸发过强型、黏蛋白缺乏型、泪液动力学异常型、混合型。典型的干眼症症状有干涩感、异物感、烧灼感、痒感、畏光、眼红、视物模糊、视力波动及晨起睁眼困难。目前干眼症相关检查主要包括裂隙灯检查，泪河宽度检查，BUT（泪膜破碎试验），角膜色素染色，schirmer 试验等。其主要治疗目标：缓解症状，保护视功能。轻中度者主要是改善眼干症状，如人工泪液、眼药膏、眼用凝胶等。重度者要注重视功能保护。
(2)、口干: 口干是干燥综合征患者又一典型表现。人体的唾液腺位于口腔内，能分泌并向口腔内排泄唾液。唾液腺分为大小唾液腺两大类，前者包括3对，即腮腺、下颌下腺、舌下腺，后者包括唇腺、颊腺、颚腺和舌腺。外分泌腺的结构由腺泡和导管组成。舌下腺为粘液性腺泡，腮腺为浆液性腺泡，下颌下腺为混合型腺泡。干燥综合征的口干症状主要有：吞咽食物需要水送服，腮腺反复或持续肿大，症状常夜间加重。具体表现有：嘴唇干裂、蜕皮，舌部裂纹，猖獗龋齿，牛肉舌，双侧腮腺肿大（此类患者发生淋巴瘤的概率增大），口腔真菌感染（据报道大约53-87%的干燥综合征患者出现此症状，并且大都为混合菌感染，并容易出现耐药）。干燥综合征口腔干燥的检查：
(a)、唾液流率检查 通常指非刺激情况下，在10分钟内受检者舌下口底唾液集聚的总量。此类方法与自身抗体结合可以代替干燥综合征诊断中的腺体活检。
(b)、腮腺造影，可见各级导管不规则、僵硬，有不同程度的狭窄和扩张。（雪花点状扩张伴排空减少是特征性表现）。
(c)、腮腺核素显像 可见唾液腺摄取及排泌功能障碍。(d)唇腺活检:有较高的特异性和敏感性，其灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎是干燥综合征必备指标之一。但此项检也会有阴性率出现，正常人尤其是青壮年也会出现1-2个淋巴细胞浸润灶。
口干症状的鉴别：
1.药物性口干 发现大约有400种药物可致口干，停药后干燥症状可缓解。这些药物包括抗抑郁药、抗组胺药、抗高血压药物等。
2.涎腺良性肥大 肿大为弥漫性，无痛性，触之柔软，可能与服用某些药物、内分泌疾病、慢性酒精中毒有关，其唾液清亮、量少，可伴随出现口干症状。
3.IgG4相关性唾液腺炎
4.唾液腺肿瘤 多单侧发病肿大
5.HIV结核、结节病等。干燥综合征的口干症状治疗：主要是对症治疗，如人工唾液、使用含氟牙膏等。西维美林等可以缓解轻中度的口干症状，但对于重度口干症状无明显反应。
3.干燥合并重要脏器受损的治疗
（1）、心肺受累治疗: 表现：心包炎、肺动脉高压、肺间质病变（淋巴细胞性间质性肺炎，非特异性间质性肺炎，寻常型间质性肺炎），细支气管炎、肺栓塞。治疗包括：激素，免疫抑制剂及生物制剂。（生物制剂对间质性肺部病变疗效不确定，存在诱发感染使肺部症状加剧）。
（2）、肾脏受累治疗：表现：间质性肾炎最为常见，可引起肾小管酸中毒；可出现肾小球肾炎；间质性膀胱炎。治疗：激素，环磷酰胺、骁悉。
（3）、消化系统受累治疗：表现：胃食管反流，非甾体类抗炎药及激素的使用所致的消化道溃疡。治疗：质子泵抑制剂及免疫抑制剂。
（4）、神经系统受累治疗：中枢神经系统主要包括血管炎性改变、脱髓鞘病变。治疗：激素及免疫抑制剂。外周神经系统主要是感觉运动及自主神经障碍。治疗：激素、免疫抑制剂、IVIG（免疫球蛋白输注）。IVIG对无坏死性血管炎感觉神经病变或共济失调有明显治疗效果。
（5）、血液系统受累治疗：激素、IVIG（免疫球蛋白输注）、免疫抑制剂及美罗华等对合并血小板减低的干燥综合征有确切疗效。
（注：干燥综合症病人或亲属可加QQ群交流，群号： 118194945 ，本网站站长私人微信号： ssgzz88 ）