原发干燥综合征患者并发抑郁症——机制与展望
发表者：北大三医院博士 庞一凡
日期：2015-02-27
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在临床工作中，我曾经遇到过一个病人，她是一名55岁的女性，因原发干燥综合征收入风湿科病房。在与她交流的过程中，我发现她有抑郁情绪，并请来了精神科的大夫会诊。会诊的医师明确了抑郁症的诊断，并且告诉我，干燥综合征和抑郁症常常并存，抗抑郁药有助于改善患者干燥和疼痛的症状。
会诊大夫的话让我十分惊讶，因此我在PubMed数据库做了检索，发现了很多有趣的概念。原发干燥综合征和抑郁症可能不只是“并发”这么简单。
原发干燥综合征(pSS)是一种常见的自身免疫病，人群年发病率约7/10万人口，患病率约70/10万人口，中年女性常见，男女比例约1:10。除了少数具有不良预后因素的患者，如低补体C4、冷球蛋白血症、淋巴增生性疾病及其他腺体外表现，多数患者预期寿命和病死率与人群相似，但是他们的疾病相关生活质量较健康对照显著下降。对于pSS，尚无根治性的治疗措施，常用的滴眼液(人工泪液、免疫抑制剂滴眼液)、唾液促泌剂(匹鲁卡品、西维美林)只能起改善干燥症状的作用，而对于系统性症状的治疗，如疼痛，以及生物制剂的治疗价值，尚无大规模随机临床研究说明。诊断延迟、症状持续、疲劳、性功能障碍、抑郁可能是损害患者生活质量的主要因素。采用不同抑郁筛查标准，pSS患者大约30-50%罹患抑郁；他们发生抑郁的危险度约2.5，较类风湿关节炎、系统性红斑狼疮或继发性干燥综合征患者的危险度为高。亦有研究表明，抗SSA/Ro阳性者抑郁比例较高。
说了这么多，pSS患者为什么更容易发生抑郁症呢？两者是巧合般的联系还是有某种因果关联？目前的研究表明，的确有几方面的因素促使pSS患者发生抑郁症。
首先是心理社会因素。这涵盖很大的范围，但最主要的原因可能是“习得性无助”理论。这一理论最先是在狗的实验中提出的。把狗关在笼子里，施以电刺激，狗感到很痛苦但无法逃脱，反复几次后，即使给狗逃离笼子的机会，狗在遇到刺激的时候仍然不会逃脱，而是被动地忍受痛苦。人可以通过观察他人对相同刺激的反应而产生习得性无助。干燥综合征患者由于症状控制不理想、没有根治性的治疗措施等，可能会产生强烈的“习得性无助”感，情绪悲观，对未来的预期和对自我价值的评估有所降低，导致抑郁。曾有研究采用风湿病态度评分(RAI)评估pSS患者习得性无助的水平，发现他们的水平比继发性干燥综合征的病人高，而且与发生抑郁有相关性。
第二点是神经内分泌因素。pSS患者中下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能失常被发现已久，他们的基础ACTH水平和皮质醇水平显著降低；CRH刺激实验反应差。同时，pSS患者的性功能障碍，尤其是女性，可能反映了她们下丘脑-垂体-性腺轴功能异常，并且pSS患者血清脱氢表雄酮的水平低于常人。虽然补充性激素并未改善患者的症状，但这可能是她们性腺轴异常的另一个佐证。在抑郁症患者中，这两条神经内分泌通路也有显著异常，HPA轴在抑郁症中的意义已被写进教科书。另一个教科书经典就是5-羟色胺系统，在抑郁症患者中，5-羟色胺代谢显著异常，而各种抗抑郁药的基本药理作用，就是提高中枢神经系统5-羟色胺的浓度。pSS患者色氨酸代谢失常，5-羟色胺合成减少，可能是促使他们罹患抑郁的原因。
pSS和抑郁症最重要，也是最根本的交叉点，可能在于它们的基本机制都是炎症。pSS作为一种自身免疫病，是机体的异常炎症反应。这种炎症起于腺上皮细胞。当它们接受病毒、毒素等有害刺激后，它们可能产生IL-1、IL-6、TNF-α等固有免疫系统的炎性细胞因子，诱使CD4阳性T细胞异常分化，产生Th17、CXCR5(+)滤泡T细胞等。Th细胞释放的IL-17等，可产生系统性炎症症状，如关节痛等，甚至产生中枢神经系统脱髓鞘病变，如多发性硬化、横断性脊髓炎等。另一些细胞因子可诱导B细胞增生、局部浸润，造成腺体病变，并可能转化为B细胞淋巴瘤。近期一项应用T细胞靶向治疗药物阿巴西普治疗pSS的临床试验发现，抗T细胞治疗可有效改善唾液分泌和其他症状。
抑郁症是一种炎症，可能内科大夫对这个概念还比较陌生，但在精神科，这是近10年来的研究热点。抑郁症动物模型和病人体内的IL-6和IL-8水平显著升高，而抗抑郁药可降低这些细胞因子的水平。目前认为，有害刺激可能是身体产生固有免疫的细胞因子，诱导骨髓单核细胞分化，成为小胶质细胞，、；它在中枢神经系统内进一步刺激星形胶质细胞等，导致脱髓鞘或神经退行性变，造成神经内分泌失常和抑郁的临床表现。所以，是否可以提出这样的假说，即pSS患者产生的大量细胞因子可以进入中枢神经系统，造成神经退变和一系列变化，终致抑郁症？关于这一点，目前还没有令人信服的研究证实。
抑郁症、细胞因子和其他慢性疾病，如癌症等的关系，已经有一些初期的研究结果，证实了炎症因子是连接抑郁症和这些疾病的桥梁，并且抗抑郁药物降低了患者体内细胞因子的水平。pSS合并抑郁症虽然常见，但相关报道多停留在资料统计、假说阶段。为了更好地提高患者的生活质量，深入的多科合作研究非常有必要。此外，抗抑郁药物有抗炎效果，它们是否应成为自身免疫病治疗的常规，或反之，是否可以应用免疫抑制剂治疗抑郁症，也是值得RCT研究的。在中国，人们对抑郁症认识不足，且多有偏见，对抑郁症的诊治常常是不够的，这一点需要全社会的努力方能纠正。 （注：干燥综合症病人或亲属可加QQ群交流，群号： 118194945 ，本网站站长私人微信号： ssgzz88 ）
会诊大夫的话让我十分惊讶，因此我在PubMed数据库做了检索，发现了很多有趣的概念。原发干燥综合征和抑郁症可能不只是“并发”这么简单。
原发干燥综合征(pSS)是一种常见的自身免疫病，人群年发病率约7/10万人口，患病率约70/10万人口，中年女性常见，男女比例约1:10。除了少数具有不良预后因素的患者，如低补体C4、冷球蛋白血症、淋巴增生性疾病及其他腺体外表现，多数患者预期寿命和病死率与人群相似，但是他们的疾病相关生活质量较健康对照显著下降。对于pSS，尚无根治性的治疗措施，常用的滴眼液(人工泪液、免疫抑制剂滴眼液)、唾液促泌剂(匹鲁卡品、西维美林)只能起改善干燥症状的作用，而对于系统性症状的治疗，如疼痛，以及生物制剂的治疗价值，尚无大规模随机临床研究说明。诊断延迟、症状持续、疲劳、性功能障碍、抑郁可能是损害患者生活质量的主要因素。采用不同抑郁筛查标准，pSS患者大约30-50%罹患抑郁；他们发生抑郁的危险度约2.5，较类风湿关节炎、系统性红斑狼疮或继发性干燥综合征患者的危险度为高。亦有研究表明，抗SSA/Ro阳性者抑郁比例较高。
说了这么多，pSS患者为什么更容易发生抑郁症呢？两者是巧合般的联系还是有某种因果关联？目前的研究表明，的确有几方面的因素促使pSS患者发生抑郁症。
首先是心理社会因素。这涵盖很大的范围，但最主要的原因可能是“习得性无助”理论。这一理论最先是在狗的实验中提出的。把狗关在笼子里，施以电刺激，狗感到很痛苦但无法逃脱，反复几次后，即使给狗逃离笼子的机会，狗在遇到刺激的时候仍然不会逃脱，而是被动地忍受痛苦。人可以通过观察他人对相同刺激的反应而产生习得性无助。干燥综合征患者由于症状控制不理想、没有根治性的治疗措施等，可能会产生强烈的“习得性无助”感，情绪悲观，对未来的预期和对自我价值的评估有所降低，导致抑郁。曾有研究采用风湿病态度评分(RAI)评估pSS患者习得性无助的水平，发现他们的水平比继发性干燥综合征的病人高，而且与发生抑郁有相关性。
第二点是神经内分泌因素。pSS患者中下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能失常被发现已久，他们的基础ACTH水平和皮质醇水平显著降低；CRH刺激实验反应差。同时，pSS患者的性功能障碍，尤其是女性，可能反映了她们下丘脑-垂体-性腺轴功能异常，并且pSS患者血清脱氢表雄酮的水平低于常人。虽然补充性激素并未改善患者的症状，但这可能是她们性腺轴异常的另一个佐证。在抑郁症患者中，这两条神经内分泌通路也有显著异常，HPA轴在抑郁症中的意义已被写进教科书。另一个教科书经典就是5-羟色胺系统，在抑郁症患者中，5-羟色胺代谢显著异常，而各种抗抑郁药的基本药理作用，就是提高中枢神经系统5-羟色胺的浓度。pSS患者色氨酸代谢失常，5-羟色胺合成减少，可能是促使他们罹患抑郁的原因。
pSS和抑郁症最重要，也是最根本的交叉点，可能在于它们的基本机制都是炎症。pSS作为一种自身免疫病，是机体的异常炎症反应。这种炎症起于腺上皮细胞。当它们接受病毒、毒素等有害刺激后，它们可能产生IL-1、IL-6、TNF-α等固有免疫系统的炎性细胞因子，诱使CD4阳性T细胞异常分化，产生Th17、CXCR5(+)滤泡T细胞等。Th细胞释放的IL-17等，可产生系统性炎症症状，如关节痛等，甚至产生中枢神经系统脱髓鞘病变，如多发性硬化、横断性脊髓炎等。另一些细胞因子可诱导B细胞增生、局部浸润，造成腺体病变，并可能转化为B细胞淋巴瘤。近期一项应用T细胞靶向治疗药物阿巴西普治疗pSS的临床试验发现，抗T细胞治疗可有效改善唾液分泌和其他症状。
抑郁症是一种炎症，可能内科大夫对这个概念还比较陌生，但在精神科，这是近10年来的研究热点。抑郁症动物模型和病人体内的IL-6和IL-8水平显著升高，而抗抑郁药可降低这些细胞因子的水平。目前认为，有害刺激可能是身体产生固有免疫的细胞因子，诱导骨髓单核细胞分化，成为小胶质细胞，、；它在中枢神经系统内进一步刺激星形胶质细胞等，导致脱髓鞘或神经退行性变，造成神经内分泌失常和抑郁的临床表现。所以，是否可以提出这样的假说，即pSS患者产生的大量细胞因子可以进入中枢神经系统，造成神经退变和一系列变化，终致抑郁症？关于这一点，目前还没有令人信服的研究证实。
抑郁症、细胞因子和其他慢性疾病，如癌症等的关系，已经有一些初期的研究结果，证实了炎症因子是连接抑郁症和这些疾病的桥梁，并且抗抑郁药物降低了患者体内细胞因子的水平。pSS合并抑郁症虽然常见，但相关报道多停留在资料统计、假说阶段。为了更好地提高患者的生活质量，深入的多科合作研究非常有必要。此外，抗抑郁药物有抗炎效果，它们是否应成为自身免疫病治疗的常规，或反之，是否可以应用免疫抑制剂治疗抑郁症，也是值得RCT研究的。在中国，人们对抑郁症认识不足，且多有偏见，对抑郁症的诊治常常是不够的，这一点需要全社会的努力方能纠正。 （注：干燥综合症病人或亲属可加QQ群交流，群号： 118194945 ，本网站站长私人微信号： ssgzz88 ）